多系统萎缩--掌上医讯 | 做医生关注的新闻

解释收起

概述：多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA)是由Graham和Oppenheimer于1969年首次命名的一组原因不明的散发性成年起病的进行性神经系统变性疾病，主要累及锥体外系、小脑、自主神经、脑干和脊髓。     本综合征累及多系统，包括纹状体黑质系及橄榄脑桥小脑系，脊髓自主神经中枢乃至脊髓前角、侧索及周围神经系统。临床上表现为帕金森综合征，小脑、自主神经、锥体束等功能障碍的不同组合，故临床上可归纳为3个综合征：主要表现为锥体外系统功能障碍的纹状体黑质变性(SND)，主要表现为自主神经功能障碍的Shy-Drager综合征(SDS)和主要表现为共济失调的散发性橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)。     实际上，这些疾病之间常常难以截然划分。Graham和Oppenheimer总结文献中具有类似临床症状和体征的病例，提出这3个综合征是不同作者对神经系统一个独立的变性疾病的分别描述和命名，它们之间仅存在着受累部位和严重程度的差异，在临床上表现有某一系统的症状出现较早，或者受累严重，其他系统症状出现较晚，或者受累程度相对较轻。     神经病理学检查结果证实各个系统受累的程度与临床表现的特征是完全一致的。目前，在MEDLINE数据库中，散发型OPCA、SDS和SND均归类在MSA中。
    多系统萎缩 (multiple system atrophy，MSA)是一组成年期发病、散发性神经变性疾病，临床表现为进行性小脑性共济失调、自主神经系统功能不全和帕金森综合征等症状，病因不详。按照上述三组症状出现的先后和不同组合，MSA可分类为几组临床亚型，每个亚型过去曾被认为是独立病种，有各自不同的传统命名 (见表 3—5)。
MSA的确诊靠病理组织学证实，病理学标志是在神经胶质细胞浆内发现嗜酸性包涵体，其他特征性病理发现还有小脑 Purkinje细胞丧失和壳核胶质细胞增生和神经元丧失。病变主要累及纹状体-黑质系统、橄榄-脑桥-小脑系统和脊髓的中间内、外侧细胞柱和 Onuf核。MSA包涵体的核心成分为α^-突触蛋白(α^-synuclein)，因此，MSA和帕金森病、Lewy体痴呆、Down综合征、Hallervoden-Spatz病一起分类为突触蛋白病 (synuclein0pathies)。

    多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA)是一组成年期发病、散发性神经系统变性疾病，临床表现为进行性小脑性共济失调、自主神经功能不全和帕金森综合征等症状，病因及发病机制不详。由于在起病时累及这三个系统的先后不同，所以造成的临床表现各不相同。但随着疾病的发展，最终出现这三个系统全部损害的病理表现和临床表现。

1 临床表现展开

临床表现：MSA发病年龄多在中年或老年前期(32～74岁)，其中90%在40～64岁明显早于特发性帕金森病，病程3～9年。
临床有三大主征：即小脑症状、锥体外系症状、自主神经症状。其中89%出现帕金森综合征；78%出现自主神经功能衰竭；50%出现小脑性共济失调。最常见的组合为帕金森综合征并自主神经功能衰竭或小脑性共济失调并自主神经功能衰竭。此外，相当部分可有锥体束征、脑干损害(眼外肌瘫痪)、认知功能障碍等。
临床特点为：
1.隐性起病，缓慢进展，逐渐加重。
2.由单一系统向多系统发展，各组症状可先后出现，有互相重叠和组合。
SND和OPCA较易演变为MSA。徐肖翔报道首发症状出现后平均3年相继出现神经系统其他部位受侵的临床症状，比较其损害程度：自主神经症状SDS＞OPCA＞SND，小脑症状OPCA＞SDS＞SND，锥体外系症状SND＞SDS＞OPCA，锥体束征SND≥SDS＞OPCA，脑干损害OPCA＞SDS。
3.临床表现与病理学所见相分离，病理所见病变累及范围往往较临床所见为广，这种分离现象除复杂的代偿机制外，还可能与临床检查粗疏或临床表现滞后于病理损害有关。
在一组188例病理证实的MSA患者中，28%患者同时存在小脑、锥体外系、自主神经系统和锥体系四种体征；另有29%患者同时有帕金森综合征、自主神经功能受损征及小脑征或锥体束征三种体征；11%患者有帕金森综合征和自主神经受损征；10%患者仅表现为帕金森综合征。
Sakakibara对121例MSA患者(OPCA 48例，SND l7例，SDS 56例)进行问卷调查，结果显示MSA患者泌尿系统症状(96%)明显常见于直立性低血压症状(43%)(P＜0.01)，尤其是OPCA及SND。53例患者泌尿及直立性低血压症状均有，首发症状为泌尿系统的占48%，较以直立性低血压为首发症状的(29%)更常见，23%的患者同时出现两种症状。由此作者得出结论：MSA患者泌尿系统功能障碍较直立性低血压更常见，且常较早出现。神经系统的症状群起病，当疾病进一步进展都会出现两个或几个多系统的神经症状群，包括帕金森综合征、帕金森病附加自主神经功能不全症。

    (二)小脑性共济失调
是MSA-C亚型的首发和突出症状，过去该型被称作散发性橄榄脑桥小共济失调-1型 (SCA-1)。小脑性共济失调也是其他MSA亚型的常见症状之一。临床表现为进行性步态和肢体共济失调，从下肢开始和突出。检查可发现下肢受累较重的小脑病损体征。当合并皮质脊髓束和锥体外系症状时常掩盖和干扰共济失调，于l4年内1／3的患者进展为MSA，1／4的患者于5年内进展为MSA。进展至MSA后，平均于5年内死亡(从发病至死亡平均为 7．7年)。而不发展至 MSA(不出现自主神经系统症状和帕金森综合征)的散发性原发性进行性小脑病的患者，存活期可长达 20.7年。说明非小脑症状附加到原发性小脑性共济失调(散发性，成人后期发病)，预示患者的预后不良，也说明散发性橄榄脑桥小脑萎缩有更多的临床表现型。

    (三)自主神经功能不全(MSA-A)
自主神经功能不全的临床症状是MSA-A亚型的首发和突出症状，过去将伴有体位性低血压的MSA称作Shy-Drager综合征，自主神经功能不全也是其他亚型最常见的症状之一。
1．自主神经系统病损的临床表现多种多样：
    ①在交感神经功能障碍中，因肾上腺能不足造成的最常见的临床表现有体位性低血压、射精不能，以位置性体位性低血压是最受到关注的症状，但不是MSA必须有的症状。体位性低血压是指于体位变为直立位时出现的低血压，患者于卧位时去甲肾上腺素水平正常或升高，以及气喘鸣(inspiratory stridor)，喉鸣是指粗糙的不自然的吸气声音。喉呜可发生在疾病的任何阶段。严重时可造成呼吸功能不全，需要气管切开。
3．吞咽障碍轻重程度不同，喉鸣常是多系统病损所致。
4．呼吸障碍除喉鸣造成的呼吸闲难外，尚可见中枢性和梗阻性呼吸暂停，需正压给氧或人工呼吸机维持呼吸。
5．睡眠障碍睡眠结构异常、睡眠呼吸暂停和 REM 睡眠行为异常等。
6．斑纹和凉的手自主神经功能障所致，有特征性。
神经系统的症状群起病，当疾病进一步进展都会出现两个或多个系统的神经症状群。疾病发展至神经系统的多系统症状后，仍以首发症状为主要表现。按照上述三组症状出现的先后和不同组合，MSA 可分类为几组临床亚型，每个亚型过去曾被认为是独立病种，有各自不同的传统命名(表9-4)。

    1．帕金森综合征(parkinsonism) 是MSA-P亚型的首发和突出症状，过去称作帕金森病存在。
    2．小脑性共济失调(cerebellar ataxia) 是MSA-C亚型的首发和突出症状，过去该型被称作散发性橄榄脑桥小共济失调也是其他MSA 亚型的常见症状之一。l临床表现为进行性步态和肢体共济失调，从下肢开始，以下肢的表现为突出，并有明显的共济失调。检查可发现下肢受累较重的小脑病损体征。当合并皮质脊髓束和锥体外系症状时常掩盖小脑体征的发现。
    3．自主神经功能不全(autonomic dysfunction) 自主神经功能不全是MSA—A 亚型的首发和突出症状，过去将伴有体位性低血压(postural hypotension) 的MSA 称作Shy-Drager综合征(Shy Drager syndrome，SDS)，自主神经功能不全也是其他亚型最常见的症状之一。常见的临床表现有：体位性低血压、无汗和对热不能耐受、尿潴留、阳痿和射精不能、阳痿，女性患者为吞咽困难、肌张力障碍(dystonia)在MSA 中的出现率约为12%～46%。
    (5)部分患者出现肌肉萎缩，后期出现肌张力增高、腱反射亢进和巴宾斯基征，视神经萎缩。少数有眼肌麻痹、眼球向上或向下凝视麻痹。

2 病因和发病机制展开

发病机制：

1.少突胶质细胞胞质内包涵体

少突胶质细胞胞质内包涵体(oligodendroglial cytoplasmic inclusion)是MSA的组织学特点，少突胶质细胞在发病机制中起重要作用。过去多认为在MSA病理改变中，神经元变性、脱失是原发性的，是病理改变的基础，而脱髓鞘是继发性的。自发现少突胶质细胞胞质内包涵体以来，有些作者对MSA的发病机制提出了新的观点，认为少突胶质细胞在发病过程中起着与神经元变性同样重要的作用，理由是银染和免疫组化显示少突胶质细胞的细胞内异常改变比神经元本身的改变更明显，更具特征。Nakazato Yoichi等观察到的少突胶质细胞胞质内包涵体的分布部位和密度与疾病变性的严重程度一致。但也有作者认为少突胶质细胞胞质内包涵体数量的多少与MSA病变的严重程度无明显相关性。Papp等观察到少突胶质细胞密度较高的部位是在初级运动皮质、锥体和锥体外系统、皮质小脑投射纤维、脑干的自主神经网络中枢。少突胶质细胞的主要功能就是维护有髓纤维髓鞘的完整性，当少突胶质细胞内结构异常时，其功能必然受到影响，这可能是导致髓鞘脱失的重要原因。

2.神经元凋亡有人认为其发病机制与神经元凋亡有关。神经系统存在两种类型的神经元死亡：坏死和凋亡(apoptosis)。发生凋亡时细胞膜保持着完整性，仅表现为细胞体积变小，细胞器结构和形态均存在，溶酶体成分保存，核染色质浓缩，内源性DNA内切酶激活，使DNA降解产生DNA片段和凋亡小体。

3.酶代谢异常参见橄榄脑桥小脑萎缩。

4.病理改变大体标本可见小脑、脑干和脊髓萎缩、变细；镜下上述特定部位的神经细胞变性脱失，胶质细胞增生和有髓纤维脱髓鞘。病理改变的主要部位在脑桥桥横纤维、脑桥基底部核，延髓下橄榄核、迷走神经背核、蓝斑，小脑中、下脚，小脑齿状核及半球，中脑黑质和基底核的苍白球、尾状核、壳核，脊髓中间外侧柱细胞、前角细胞等部位的神经元丧失和胶质增生；皮质脊髓束变性、鞘脱失。周围神经主要为脱髓鞘病变。

(1)黑质纹状体和蓝斑病变：是导致患者发生帕金森综合征的主要原因，神经元丢失以黑质致密带外侧1/3为著，黑质色素细胞消失；早期出现纹状体的神经元减少，以壳核的后背侧2/3最严重；苍白球广泛受累，蓝斑神经元减少；上述病理改变与特发性帕金森病完全一致。

(2)桥核和小脑蒲肯野细胞病变：临床以OPCA为其突出症状。神经元丢失显著的部位有桥核、小脑蒲肯野细胞和下橄榄核，其中小脑中脚受累比较明显，但是小脑颗粒细胞、齿状核和小脑上脚通常无明显改变。

(3)自主神经病变：自主神经功能衰竭的病理改变主要位于脊髓的中间外侧细胞柱和迷走神经背核，病变同时累及交感和副交感系统。其他受累的细胞有脑干腹外侧网状结构中的单胺能神经元和弓状核细胞。脊髓骶2、3段腹侧前角细胞中的Onuf?s核系调控膀胱和直肠括约肌的自主神经中枢，也有明显损害。在下丘脑可见轻度的神经元丢失。

(4)少突胶质细胞胞质内包涵体：最常见和特征性的病理改变是用Gallyas染色和免疫组化染色或改良的Bielschowsky银染法在白质有广泛弥漫少突胶质细胞胞质内包涵体，也称—少突神经胶质细胞缠结样包涵体(oligodendroglial tangle-like inclusion)―，或称—神经胶质细胞胞浆包涵体(glial cytoplasmic inclusion，GCI)―、—少突胶质细胞微管缠结(oligodendroglial microtubular tangle)―。主要存在于小圆形细胞核周围的半月形/镰刀形，或紧邻细胞核的火焰嗜银结构，这些结构主要是改变了的微管构成的。电镜下这种包涵体为直径10ｖ25nm，由细颗粒样物质构成的管网结构，主要分布在脑干、基底核、小脑和大脑皮质的白质中，其数量因人而异。应用多聚丙烯酰胺凝胶电泳可将少突胶质细胞胞质内包涵体分离出多种蛋白带，其中主要含有Ω-突触核蛋白(Ω-synuclein)、ΩB-晶体蛋白(ΩB-crystallin)、微管蛋白(tubulin)和泛素。这些蛋白质均为细胞骨架蛋白。有作者认为少突胶质细胞胞质内包涵体可能代表神经元同步变性，也可能是神经元变性前的一种现象，可作为诊断MSA的病理学特殊标志，因为这些包涵体见于经病理确诊的几乎所有的MSA患者而不出现在对照组。这些结构支持OPCA、SDS和SND是相同疾病过程变异的概念。目前多数报告认为少突胶质细胞胞质内包涵体只见于散发性MSA病例的脑和脊髓白质内，而不存在于单纯的或遗传性脊髓小脑变性的中枢神经系统白质内。这种病理特点有利于MSA与遗传性脊髓小脑变性疾病鉴别。也有作者认为少突胶质细胞胞质内包涵体与其他神经系统变性疾病中的包涵体一样，是一种与Ω-突触核蛋白基因突变有关的导致Ω-突触核蛋白编码和结构发生神经生物化学异常的突触核蛋白病。

在病理上诊断MSA，至少包括壳核和黑质等三处病变才能确定。SDS、SND和OPCA病理改变常相互重叠，如SDS病例表现脊髓侧角细胞脱失明显，但后者与临床上自主神经功能障碍并不完全吻合，而OPCA也有部分病例有相同损害。SND特征性病理表现是壳核神经元丧失和正铁血红素(haematin)和脂褐素(1ipofuscin)沉积以及黑质变性。OPCA基本病变为小脑皮质和脑桥、下橄榄核萎缩，神经元和横行纤维减少，橄榄核有严重神经元脱失和显著胶质增生。小脑蒲肯野细胞脱失、颗粒层变薄，尤其是蚓部。

Mcleod和Bennet等报道周围神经病理改变为有髓纤维减少，后根神经节轴突变性，未见到无髓纤维改变。但郭玉璞等对MSA合并周围神经病的7例患者行腓肠神经活检示有髓纤维呈轻、中度脱失，形态所见以有髓和薄髓鞘为主，也有肥大神经改变和再生纤维，未见轴突变性。电镜下无髓纤维部分病例减少，而施万细胞和胶原纤维增生，并有胶原囊形成等，符合慢性脱髓性病变。未能证实MSA后根神经节细胞有原发变性证据。

【病因】

病因：MSA的病因不明。目前涉及的有脂质过氧化损伤、酶代谢异常、慢病毒感染、神经元凋亡、少突胶质细胞胞质内包涵体等，导致的进行性神经系统多系统变性。

MSA 的病理学标志是在神经胶质细胞胞浆内发现嗜酸性包涵体，其他特征性病理学发现还有壳核胶质细胞增生、小脑Purkinje细胞丧失和神经元丧失。病变主要累及纹状体一黑质系统、橄榄一脑桥一小脑系统和脊髓的中间内、外侧细胞柱和Onuf核。MSA包涵体的核心成分为α-突触蛋白(a-synuclein)，因此，MSA 和帕金森病、Lewy体痴呆、Down综合征、Hallervoden-Spatz病一起被归为突触核蛋白病(synucleinopathy)。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

其他辅助检查：
1.肌电图检查被检查的肌肉可出现纤颤电位。
2.脑电图检查背景多为慢波节律。
3.神经心理检查轻度认知功能障碍、抑郁和焦虑因子分增高。
4.影像学检查头颅CT和MRI检查示脑桥、小脑萎缩。表现为小脑蚓部、半球及全小脑萎缩，小脑脑沟变深、增多。小脑上池、脑桥小脑角池、小脑延髓池及小脑蛛网膜下隙均扩大。中脑萎缩，大脑脚变细，四叠体池、环池及基底池扩大，脑桥、小脑中脚萎缩，第四脑室扩大。严重者可有双侧侧脑室、第三脑室扩大，外侧沟增宽及额、顶叶等大脑半球萎缩的广泛性脑萎缩改变。
颅脑MRI是最有价值的诊断方法。MRI T₂加权像常发现病理性铁沉积存在，表现为双侧壳核后外侧的信号降低，红核与黑质间正常存在的高信号区变窄，这些变化见于所有经病理证实的MSA患者，上述改变可以早在患者的症状出现之前就存在。而帕金森病患者则无这些变化。此外，T₁加权像可见到萎缩的壳核信号降低，小脑和脑干萎缩。
PET显示在额叶、纹状体、小脑和脑干等处基础代谢率降低并且纹状体摄取荧光多巴(fluorodopa)降低；纹状体摄取¹²³I-3-碘-6-甲氧基甲酰胺(^123II-IBZM)降低。
1．实验室指标目前无实验室指标可以协助诊断。
2．影像学检查有排除诊断价值。MRI rr2相在壳核背外侧缘可见一高信号的边缘(34．5% )；于脑桥基底部可见十字形影像(63．5% )，多见于MSA—P 和MSA—C 晚期。MRI可发现双侧小脑半球、延髓腹侧面、脑桥小脑等有明显萎缩，第四脑室、脑桥小脑脚池扩大，多见于MSA-C晚期。萎缩的发现与否与其严重程度和患者的病程、症状的种类不完全一致，说明多种因素影响患者的病情和预后。少数患者还发现有胼胝体萎缩，提示部分患者病变累及皮质。

6 诊断要点展开

7 诊断与鉴别诊断展开

鉴别诊断：如与其他变性病有叠加，注意鉴别。

1. 直立性低血压当人体处于直立体位时，由于调节和维持正常血压的神经或心血管系统功能障碍，无法使血压随体位发生相应的变化所出现的低血压状态。临床特征：血压在直立后7min内突然下降，大于15mmHg，伴有脑供血不足的症状。直立性低血压的发病率占总人口的4%，耉年患者的33%。

主要分为：特发性(合并有自主神经系统症状)；继发性(继发各种神经系统疾病)；以及体位调节障碍(血管抑制性晕厥)，一般不合并膀胱和直肠功能障碍。

2. 帕金森病综合过去的尸解结果，临床诊断为原发性帕金森病的患者中，有5.1%ｖ11%尸解证实为MSA。1995年Wenning报道英国帕金森病脑库中370例生前有帕金森综合征临床表现的脑标本中，经神经病理学检查35例符合MSA的病理诊断(9.5%)，这些患者的平均发病年龄为55岁，生前均表现为帕金森综合征；自主神经受累者占97%；小脑性共济失调者占34%；有锥体束征者占54%；平均存活7.3年(2.1ｖ11.5年)。提示在临床诊断为特发性帕金森病的患者中，有将近10%的患者病理学检查结果证实符合MSA的诊断标准。

3.另外注意与家族性OPCA、进行性核上性麻痹、皮质基底核变性、伴有Lewy小体的痴呆等鉴别。

    尤其在MSA 的早期，很难与变性(corticobasal degeneration，CBD)：有异己手(肢)综合征(alien hand syndrome)、失用、皮质感觉障碍、不对称性肌强直、肢体共济失调相鉴别。
    3．MSA-A 须和以下疾病鉴别
    (1)继发性自主神经功能不全：自主神经功能不全可继发于糖尿病、淀粉样变性病、多巴胺羟化酶缺乏病和药物中毒、Guillain-Barr~综合征等。
    (2)纯自主神经功能不全(pure autonomic failure，曾被称作idiopathic orthostatichypotension或Bradbury-Eggleston syndrome)：只表现为自主神经功能不全，但部分患者也可发展为MSA。

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

10 并发症展开

11 病程和预后展开

【预后】

预后：截至1995年国外文献共有300例经神经病理学检查证实的MSA患者，其中200例的存活时间为5ｖ6年，最长生存10年。

1.常合并有晕厥并发头颅或全身外伤、抑郁症、精神行为异常、不同程度的痴呆和脂溢性皮炎等。

2.病程进展中因帕金森综合征导致肢体活动受限，日常生活不能自理。

3.晚期患者因咽喉肌麻痹致饮水呛咳和吞咽困难而发生误吸或吸入性肺炎，长期卧床者合并褥疮、肺部感染和泌尿系统感染。

4.疾病晚期因咽喉部肌肉麻痹出现睡眠呼吸暂停、夜间喘鸣且随时可发生发绀、呼吸道阻塞，也可突发中枢性呼吸、心跳骤停，或慢性中枢性呼吸衰竭，累及生命。

5.因心血管功能障碍发生心律失常或心跳骤停，所有患者均因合并症或意外事件死亡。

神经系统功能不全的平均时间为2年(1～10年)；从发病到需要协助行走、轮椅、卧床不起和死亡的平均间隔时间各自为3、5、8和9年。研究显示，MSA对自主神经系统的损害越重，对黑质纹状体系统的损害越轻，患者的预后越差。

12 诊断依据展开

13 相关课件展开

14 相关药品展开

15 相关检查展开

16 相关症状展开

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